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Wie humane CFTR mRNA das Voranschreiten der Mukoviszidose bzw. Cystischen Fibrose stoppen oder signifikant verlangsamen kann. [Artikel: Prof. M. Kormann]

Mukoviszidose (Cystische Fibrose, CF) ist eine Multiorgankrankheit, die zwar per Definition als selten gilt, jedoch im kaukasischen Raum die häufigste lebensverkürzende, monogenetische Erkrankung darstellt. Ausgehend von einer oder mehreren Mutationen im CFTR Gen, manifestieren sich die Hauptprobleme hauptsächlich in der Lunge und deren massiven Verschlechterung des Zustandes im Laufe des Lebens eines jeden CF-Patienten. Hier kann unsere mRNA-Technologie ein wegweisender Schlüssel sein. Durch die therapeutisch verwendete humane (h)CFTR mRNA wird eine Boten-RNA zur Verfügung gestellt, die die Mutation(en) nicht trägt. Diese Boten-RNA wird in das Testobjekt Maus eingeschleust1 und die geschädigten Zellen dazu veranlasst, die korrekte mRNA als alternative Vorlage zur Produktion des geschädigten Chloridkanals zu verwenden. Dies bedeutet, dass für den Zeitraum (Verfallszeitraum), in dem der Körper die korrigierte mRNA in korrektes CFTR Protein umsetzt, sich die biologischen Abläufe in der Lunge wie bei einem gesunden Menschen verhalten und somit die Bakterienbelastung, Schleimentwicklung und Umbau der Lunge verhindert werden sollten. Somit kann das Voranschreiten der Erkrankung je nach Vorschädigung der Lunge im Idealfall gestoppt, in jedem Fall aber stark verlangsamt werden. Aus vorangegangenen Tests an humanisierten delF508 Mäusen und der erhobenen Daten (Chloridtests, CFTR Protein Expression, CFTR mRNA Expression über die Zeit, Lungenfunktion u.v.m.1), lässt es die Hoffnung zu, das Hauptproblem – den fehlenden bzw. defekten CFTR Kanal – in den Griff zu bekommen.

Die aktuell auf dem Markt befindlichen Medikamente auf Basis von Therapieansätzen durch CFTR-Modulatoren, -Potentiatoren und -Korrektoren (z.B. Vertex mit Orkambi), hat die Mukoviszidose-Therapie grundsätzlich verändert und einen neuen, modernen Ansatz eingeführt. Allerdings erreichen die zurzeit verfügbaren Substanzen aufgrund der Spezialisierung auf bestimmte Mutationsgruppen bisher a) noch zu wenige Patienten, v.a. die weitaus häufigste delF508 Mutation wird mittlerweile durch ein (fast schon leicht verzweifeltes) Triple-Regime (VX-659) in Angriff genommen, zeigt aber – trotz signifikantem Ergebnis – eine b) RELATIV geringe biologische Effizienz (NCT03447249).

Dies Lücke KÖNNTE die mRNA Therapie schließen und verbessern. Sie ist mutationsunabhängig einsetzbar. Und sie zeigt im Tiermodell hervorragende Effekte. Nach nur zweimaliger Gabe erreicht sie eine fast WildTyp FEV0,12. Siehe Graphik 1.

Graphik 1: Starke, signifikante Verbesserung der Lungenfunktion nach nur 2-maliger Gabe (4 Tage Intervall) von hCFTR mRNA mit Modifikation S (z.T. patentiert und zum Patent eingereicht). FEV 0,1 (murines Äquivalent zu humaner FEV 1,0; forced expiratory volume per 1 second) von Cftr+/+ (Wildtyp), gesetzt und definiert als 100%.

I.v. Injektion von 80 µg hCFTR mRNA mod. S  erzielte 95% von 100%; während die i.t. Injektion von 80 µg hCFTR mod. S 87% erreichte.

i.v., intravenös; i.t., intratracheal; *, P<0.05; **, P<0.01.

1 über intratracheale und/oder intravenöse Gabe
2 Link: Nature Scientific Reports Paper

1 Haque, A. et al. Chemically modified hCFTR mRNAs recuperate lung function in a mouse model of cystic fibrosis. Sci Rep 8, 16776, doi:10.1038/s41598-018-34960-0 (2018).